案例分析
【项⽬⽂章】《CAR-T细胞中BATF的消耗通过诱导对衰竭和中央记忆细胞形成的抵抗来增强抗肿瘤活性》
DepletionofBATFinCAR-Tcellsenhancesantitumoractivity
byinducingresistanceagainst
exhaustionandformationofcentralmemorycells
期刊:CancerCell|影响因⼦:38.585|发表时间:2022年|发表单位:中国科学院动物研究所
研究背景:
嵌合抗原受体(CAR)T细胞治疗⾎液癌在临床应⽤中已显⽰出令⼈印象深刻的疗效,但其对实体肿瘤的疗效有限,其中⼀个主要的挑战是T细胞衰竭。为了解决这⼀挑战,该研究使⽤功能低下的CAR-T 细胞模型进⾏了候选基因筛选,发现碱性亮氨酸拉链ATF样转录因⼦(BATF)的消耗改善了CAR-T 细胞的抗肿瘤性能。
研究结果:
通过控制 CAR-T 细胞与肿瘤细胞的共培养条件,在体外获得具有典型耗竭特征的⼈原代CAR-T 细胞耗竭模型。为了发现新的T细胞耗竭调控因⼦,该研究基于这⼀模型进⾏了候选基因的筛选,发现敲除转录因⼦BATF 可以显著提⾼CAR-T细胞的体内 、外抗肿瘤活性。在6种不同CAR-T 细胞及⼩⿏ OT-1T 细胞中,BATF缺失均能提⾼T细胞的抗肿瘤能⼒。后续的机制研究中利⽤ChIP-seq和RNA-seq 技术发现 BATF直接靶向结合耗竭相关的多个关键基因并上调其表达,同时 BATF 靶向并调控效应及记忆T细胞相关基因的表达。因此,敲除BATF在提⾼CAR-T细胞抵抗耗竭能⼒的同时使得CAR-T细胞产⽣更多的中央记忆细胞亚群,进⽽提⾼了 CAR-T 细胞治疗实体瘤的效果。
图:BATF导致CAR-T 细胞衰竭